Cognex

Cognex

Nome genericu: tacrine cloridrato
Forma di dosaggio: capsule
Classe di droga: Inibitori di colinesterasi

Medicamente rivista da Varixcare.cz. Ultima aghjurnamentu di u 23 di nuvembre di u 2020.



Cognex®
(Capsule di Tacrine Hydrochloride)
Solu Rx
Rev. 08/08



Description

Cognex® (tacrine hydrochloride) hè un inibitore reversibile di colinesterasi, cunnisciutu chimicamente cum'è 1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamine monohydrochloride monohydrate. U cloridrato tacinicu hè comunemente riferitu in a letteratura clinica è farmacologica cum'è THA. Hà una formula empirica di C13H14N2• HCl • H2O è un pesu moleculare di 252,74.

A formula moleculare di tacrina cloridrato hè:

U cloridrato Tacrine hè un solidu biancu è hè liberamente solubile in acqua distillata, àcitu cloridrico 0,1N, tampone acetatu (pH 4,0), tampone fosfatatu (pH 7,0 à 7,4), metanolu, dimetilsulfossido (DMSO), etanolu è propilenglicolu. U compostu hè pocu solubile in l'acidu linoleicu è PEG 400.

Ogni capsula di Cognex® cuntene tacrina cum'è cloridrato. Ingredienti inattivi sò lattosiu idru, stearatu di magnesiu è cellulosa microcristallina. E capsule di gelatina dura cuntenenu gelatina, NF; diossidu di silicuu, NF; laurilsulfatu di sodiu, NF; è i seguenti tinturi: 10 mg: D&C Yellow # 10, FD&C Green # 3, diossidu di titaniu; 20 mg: D&C Yellow # 10, FD&C Blue # 1, diossidu di titaniu; 30 mg: D&C Yellow # 10, FD&C Blue # 1, FD&C Red # 40, diossidu di titaniu; 40 mg: D&C Yellow # 10, FD&C Blue # 1, FD&C Red # 40, D&C Red # 28, diossidu di titaniu.

Ogni capsula Cognex® di 10-, 20-, 30- è 40-mg per amministrazione orale cuntene 12,75, 25,50, 38,25 è 51,00 mg di tacrine HCl, rispettivamente.

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Cognex - Farmacologia Clinica

Benchè una degenerazione diffusa di più sistemi neuronali CNS sia finalmente accaduta, i primi cambiamenti patologichi in a malattia di Alzheimer implicanu, in modu relativamente selettivu, percorsi neuronali colinergici chì prughjettanu da u forebrain basale à a corteccia cerebrale è l'ippocampu. A carenza resultante di acetilcolina corticale hè creduta per spiegà alcune di e manifestazioni cliniche di demenza da lieve a moderata. Tacrine, un inibitore di colinesterasi reversibile biodisponibile per via orale, centralmente, agisce presumibilmente elevendu e concentrazioni di acetilcolina in a corteccia cerebrale rallentendu a degradazione di l'acetilcolina liberata da neuroni colinergici ancora intatti. Sì stu meccanisimu teoricu di l'azzione hè currettu, l'effetti di u tacrinu ponu diminuisce mentre u prucessu di a malatia avanza è menu neuroni colinergichi restanu funzionalmente intatti. Ùn ci hè nunda di prova chì u tacrinu alteri u corsu di u prucessu di dimenzja sottostante.



Dati di Pruvenza Clinica

A conclusione chì Cognex® hè un trattamentu efficace per a malattia di Alzheimer deriva da duie investigazioni cliniche adeguate è ben controllate chì anu valutatu l'effetti di tacrine in pazienti cun probabile malattia di Alzheimer di gravità lieve à moderata (criteri NINCDS, Esame Mini-Mentale di Statu (MMSE) di Folstein , Folstein è McHugh punteggi da 10 à 26).

In ogni studiu, i risultati durante u trattamentu cù tacrine è placebo sò stati valutati nantu à duie misure primarie: (1) a sottoscala cognitiva di a Scala di Valutazione di a Malattia di Alzheimer (ADAS cog) di Rosen, Mohs, è Davis è (2) un clinicu classificatu globale glubale impressione di cambiamentu.

Studià Endpoints

U cog ADAS hè una batteria di test multi-articulu amministrata da un psichometricu chì esamina aspetti di memoria, attenzione, prassi, ragione è lingua. U puntu peghju pussibule hè 70. Anziani, l'adulti nurmali ponu puntuà solu 0 o 1 unità, ma l'individui ghjudicati micca dementi ponu puntuà più altu. U puntu mediu di i pazienti chì entravanu in ogni studiu era apprussimatamente unità 28 (intervallu 7 à 62). U puntu di coghju ADAS hè dichjaratu chì si deteriora à un ritmu di circa 6 à 10 unità à l'annu per i pazienti non trattati in questa fase di dimenza.


E valutazioni globali di u clinicu aduprate in i dui studii si basavanu nantu à u ghjudiziu di un clinicu nantu à u cambiamentu clinicu generale osservatu in i pazienti in u corsu di u studiu. Ancu se e cundizioni per uttene a valutazione clinica differenu in ogni studiu, a valutazione globale hè stata valutata nantu à una scala di punti 7 in i dui studii. Una valutazione di quattru (4) ùn rappresenta micca cambiamentu; valutazioni inferiori indicanu miglioramentu da u basale è deterioramentu di valutazioni più alti.

Studiu di Dodici Settimane

In un studiu di 12 settimane di durata, i pazienti sò stati randomizati à sequenze chì furnianu un paragone trà placebo, 20, 40 è 80 mg / day per a fine di u studiu. Differenze statisticamente significative di droghe-placebo sò state rilevate nantu à e duie misure di risultatu primariu per u gruppu titratu à 80 mg / ghjornu. Stime di a dimensione di l'effettu di trattamentu varianu trà 2 è 4 unità di cog ADAS. L'imprecisione in queste stime riflette u fattu chì diverse analisi, realizate in tentativi di spiegà l'effetti di u fiascu di una frazione sostanziale di i pazienti randomizati per cumplettà e 12 settimane cumplette di u studiu, anu datu risultati diversi.

U paragone placebo-80 mg / day hà ancu ottenutu una significazione statistica nantu à l'impressione glubale di cambiamentu di u clinicu (CGIC) cun una differenza 0.3 à 0.4 unità media. U diagramma seguente illustra i percentuali di pazienti chì rientranu in ogni categuria globale à a fine di u prucessu per i pazienti dati placebo o 80 mg / day.

FIGURA 1. Percentuale di Pazienti in Ciascuna di e Sette Categorie di Risultatu nantu à u CGIC Classificatu per Clinicu per i Pazienti chì Cumplenu 12 Settimane di Trattamentu (83% di i pazienti randomizati à placebo anu fattu 12 settimane di trattamentu è sò rappresentati sopra; 56% di quelli randomizati à a sequenza Cognex® di 80 mg / day finita 12 settimane)



Studiu di Trenta Settimane

U secondu studiu hè statu longu 30 settimane. Sei centu sessantatrè pazienti sò stati randomizati à 4 sequenze di trattamentu (placebo è 3 gruppi di farmaci) chì dumandavanu chì a dosi cutidiana di tacrine sia aumentata à intervalli di 6 settimane, cuminciendu cù una dose di 40 mg / ghjornu. À a fine di u studiu, era pussibule un paragone trà placebo, 80, 120 è 160 mg / ghjornu. I pazienti in u gruppu 160 mg anu ricevutu sta dosa per l'ultime 12 settimane; u gruppu 120 mg hà ricevutu quella dosa per 18 settimane.

U studiu hà mostratu differenze statisticamente significative di droghe-placebo per i gruppi 80 è 120 mg / day à 18 settimane è per i gruppi 120 è 160 mg / day à 30 settimane sia in una prova basata in prestazioni di funzione cognitiva (u cog ADAS) è una valutazione di u clinicu di u cambiamentu glubale (Impressione basata à l'intervista di u clinicu: CIBI). Perchè parechji pazienti ùn anu micca rializatu 30 settimane nantu à u trattamentu, analisi chì usavanu l'ultimu valore di studiu di ogni paziente o i pazienti recuperati '(vede sottu) u valore di 30 settimane, ancu s'elli ùn eranu più in u studiu (' intenzione di trattà analisi) sò stati ancu realizati. Tutte l'analisi anu cunfirmatu l'efficacità di u tacrine, ancu se l'effettu di u trattamentu mediu stimatu era diversu in ogni analisi.

Effetti nantu à ADAS Cog:

I risultati per u cog ADAS sò mostrati in Figura 2 per u sottogruppu di pazienti chì cumpletanu in realtà a piena 30 settimane di u studiu. Mostranu chì i pazienti individuali, ch'elli sianu assignati à tacrine o à placebo, avianu una larga gamma di risposte. Questa variabilità in risposta hè illustrata in a visualizazione chì seguita (Figura 2).

FIGURA 2. Percentuale Cumulativa di Pazienti chì Cumplenu 30 Settimane di Trattamentu chì anu realizatu un Cambiamentu in ADAS Cog Score Da Baseline à u minimu quant'è u Valore nantu à l'Asse X. A visualizazione hè basata annantu à i punteggi ottenuti da un sottogruppu di pazienti (ie, 64% di u 184 randomized à placebo è 27% di u 239 randomized à u gruppu 160 mg / daytreatment).

A Figura 2 presenta u percentuale cumulativu (asse Y) di i pazienti assignati à placebo o 160 mg / day chì anu effettivamente compiutu 30 settimane in u trattamentu è chì anu ottenutu un cambiamentu in u puntu di ADAS cog da u basale almenu quant'è u valore di puntuazione di cambiamentu di cog ADAS datu nantu à l'assi X. Un cambiamentu negativu da a basa di basa riprisenta migliurà; un cambiamentu pusitivu deterioramentu. Cusì, in una mostra di stu tippu, a curva per un trattamentu efficace hè spostata à sinistra di a curva per placebo. A frequenza in ogni gruppu di ogni risposta, per esempiu, un miglioramentu di 7 unità di cog ADAS, pò esse truvata tracciandendu u cambiamentu nantu à l'assi X, dopu leghjendu in alto longu l'assi Y. A variabilità di a risposta hè apparente da u fattu chì a distribuzione di e risposte in e duie cundizioni di trattamentu varieghja da grandi valori negativi à grandi valori pusitivi. Tuttavia, a differenza media di coghju ADAS droga-placebo per i pazienti 30-settimana 160 mg / day hè cumpleta 4.8 unità, una differenza statisticamente significativa.

Effetti nantu à CIBI:

I risultati nantu à u CIBI sò mostrati in Figura 3.

FIGURA 3. Percentuale di Pazienti in Ciascuna di e Sette Categorie di Risultatu di u CIBI Frà Quelli chì Completanu 30 Settimane. A visualizazione hè basata annantu à i punteggi ottenuti da u listessu sottogruppu di pazienti cum'è Figura 2.

A Figura 3 hè un histograma di a distribuzione di frequenza di i punteggi CIBI ottenuti da i pazienti assignati à un placebo o à u gruppu di dose di tacrina 160 mg / ghjornu chì anu effettivamente compiu a piena 30 settimane di u studiu. A differenza media tacrine-placebo per stu gruppu di pazienti in CIBI era di 0,5 unità è era statisticamente significativa.

Risposte Attese in Pazienti Recentemente Trattati:

Ancu se i risultati descritti documentanu chiaramente l'efficacità di tacrine, sò basati solu nantu à una frazione di i pazienti inizialmente randomizati à tacrine, quelli chì puderianu tollerà tacrine è restanu in trattamentu senza interruzzione per e 30 settimane cumplette. In cunsiderazione di u risultatu previstu in un gruppu di pazienti recentemente principiatu in tacrine, deve esse tenutu à tempu a probabilità di stà in terapia è e risposte in i pazienti chì a facenu.

A Tabella 1 furnisce 3 stime diverse di a proporzione di pazienti assignati à u trattamentu cù tacrine à 160 mg à ghjornu o cù placebo chì anu ottenutu una misura particulare di miglioramentu (ie, un miglioramentu di 7 punti da u basale in u puntu di ADAS cog). U criteriu hè statu sceltu interamente à scopi illustrativi.

Tabella 1. Proporzione di Pacienti chì Attenenu7 Migliurà Unità annantu à u
ADAS Cog à a Settimana 30 Valutazione

Gruppu di Trattamentu
N Randomized

I
N (%) di Quelli
Randomized
yl
N (%) di Quelli
Randomized
III
N (%) di Quelli
Randomized
Placebo (N = 184)
10/184 (5.4)
10/117 (8.5)
11/1431(7.7)
160 mg / ghjornu (N = 239)
13/239 (5.4)
13/64 (20.3)
25/1722(14.5)


1: 13 di i 143 ricevevanu tacrine quandu sò stati valutati.
2: 41 di i 172 ùn ricevevanu tacrine quandu sò stati valutati.

A prima colonna di a tavula hè basata annantu à tutti i pazienti chì participanu à u studiu. A proporzione furnisce una stima di a probabilità chì un paziente chì entri in u studiu (1) sia sempre in u so trattamentu assignatu à a settimana 30è(2) migliurà 7 o più punti cognitivi ADAS annantu à u so puntu di basi. A stima di a risposta derivata in questu modu hè cunservativa perchè e regule in cui u studiu di 30 settimane hè statu fattu richiedenu u ritruvamentu di i pazienti cun elevazioni transaminasi relativamente basse (> 3 X ULN), asintomatiche. In a pratica clinica attuale in e cundizioni di trattamentu raccomandate in a Sezione di Dosaggio è Amministrazione, una frazione più grande di questi pazienti puderebbe restà in tacrina è a proporzione di quelli chì migliuranu 7 o più punti nantu à tacrina sarebbe dunque attesa di esse aumentatu (a terza colonna illustra questu).

A seconda colonna di a tavula presenta a proporzione di rispondenti di unità 7 basata annantu à u numeru di pazienti chì (1) anu pussutu cumplettà e settimane 30 complete di u studiu è (2) anu uttenutu un punteggio cognitivo ADAS in a settimana 30 chì era 7 o più punti megliu cà u so puntu di basi. Questa analisi furnisce una stima ottimista di l'effetti di tacrine perchè riflette l'esperienza guadagnata solu cù a minurità di pazienti chì anu pussutu stà in trattamentu finu à a fine di u studiu. U paragone trà e proporzioni di pazienti placebo è 160 mg chì ottenenu un miglioramentu di 7 o più punti hè complicatu ancu di più da u fattu chì una proporzione più grande di pazienti assignati tacrini si sò ritirati prematuramente.

A terza colonna di a tavula presenta a proporzione di pazienti chì avianu valutazioni fatte à 30 settimane è avianu un puntu 7 o risposta più grande. L'analisi include dati di pazienti sempre in trattamentu assignatu à a settimana 30 è di pazienti chì si sò ritirati da u studiu prima di quellu tempu, ma sò stati recuperati per una valutazione 30 settimana. Perchè i pazienti chì si sò ritirati prima di a settimana 30 sò stati permessi di riceve tacrine in 'condizioni aperte, i pazienti recuperati inclusi in questa analisi puderebbenu riceve nè trattamentu nè trattamentu cù tacrine. In questa analisi, i pazienti sò cunsiderati sottu u trattamentu à u quale sò stati randomizati, indipendentemente da u trattamentu ch'elli eranu in realtà ricevuti à a settimana 30. Cusì, alcuni pazienti placebo avarianu pussutu riceve tacrine è alcuni pazienti tacrini ùn pudianu avè ricevutu micca tacrine. Cum'è l'analisi basata annantu à u percentuale randomizatu (colonna I), sta analisi, dunque, tende à furnisce una visione cunservativa di l'effetti previsti di u trattamentu tacrinu.

Effetti di Cognex® Nantu à u tempu:

A Figura 4 mostra per ogni gruppu di dosi u cursu di u tempu di cambiamentu da basi in puntuazione ADAS cog per i pazienti chì cumpletanu 30 settimane di trattamentu. Sembra esse una differenza persistente trà i gruppi, ma tutti i gruppi, dopu u miglioramentu iniziale, si deterioranu cù u tempu.

FIGURA 4. ADAS Cog Change From Baseline Over Time per u Sottogruppu di Pazienti Cumplete 30 Settimane di Trattamentu. In tutti i gruppi di trattamentu tacrinu a dosa hè stata iniziata à 40 mg / ghjornu è aumentata in incrementi di 40 mg ogni 6 settimane finu à chì a dose target hè stata raggiunta. L'età di u paziente, u sessu è altre caratteristiche di basi di i pazienti ùn sò micca stati trovati per prevede u risultatu clinicu.

Farmacocinetica Clinica (Assorbimentu, Distribuzione, Metabolismu è Eliminazione)

Assorbimentu:

Cognex® hè assurbutu rapidamente dopu l'amministrazione orale; e concentrazioni massime di plasma si producenu in 1 à 2 ore. U tassu è a misura di l'assorbimentu di tacrine dopu l'amministrazione di capsule è di soluzione tacrine sò guasi indistinguibili. A biodisponibilità assoluta di tacrine hè di circa 17 (SD ± 13)%. L'alimentu riduce a biodisponibilità tacrina di circa 30-40%; in ogni casu, ùn ci hè micca effettu alimentariu se tacrine hè amministratu almenu una ora prima di pranzi. L'effettu di l'acloridria nantu à l'assorbimentu di tacrine hè scunnisciutu.

dosa di iniezione di vitamina b12

Distribuzione:

U vulume mediu di distribuzione di tacrine hè di circa 349 (SD ± 193) L. Tacrine hè circa 55% ligatu à e proteine ​​di plasma. L'estensione è u gradu di distribuzione di tacrine in vari compartimenti di u corpu ùn sò micca stati sistematicamente studiati. Tuttavia, 336 ore dopu l'amministrazione di una sola dose radiomarcata, circa 25% di u radiomarcatu ùn hè micca statu recuperatu in un studiu di bilanciu di massa, suggerendu a pussibilità chì tacrina è / o unu o più di i so metaboliti ponu esse mantenuti.

Metabolisimu:

Tacrine hè largamente metabolizatu da u sistema di citocromu P450 à metaboliti multipli, chì ùn sò micca tutti identificati. A grande maggioranza di e spezie radiomarcate presenti in u plasma dopu à una sola dose di14I tacrini radiomarcati C ùn sò micca identificati (vale à dì, solu u 5% di a radioattività in plasma hè stata identificata [tacrina è metaboliti 3-idrossilati; 1-, 2- è 4-idrossitacrina]).

Studii chì utilizanu preparazioni di fegatu umanu anu dimustratu chì u citocromu P450 IA2 hè u principale isozima implicatu in u metabolismu tacinu. Queste scoperte sò coerenti cù l'osservazione chì tacrina è / o unu di i so metaboliti inibisce u metabolismu di a teofilina in l'omu (vede PRECAUZIONI: Interazioni Farmaco-Farmaciche: teofilina). I risultati di un studiu aduprendu a quinidina per inibisce u citocromu P450 IID6 indicanu chì a tacrina ùn hè micca metabolizata assai da stu sistema enzimaticu.

Dopu à l'idrossilazione di l'anellu aromaticu, i metaboliti di tacrine sò sottumessi à glucuronidazione. S'ellu hè tacinu è / o i so metaboliti sottumessi à escrezione biliare o circulazione entero-epatica hè scunnisciutu.

Populazioni Speciali:

Età: Basatu nantu à studii farmacocinetici cumuni (n = 192), ùn ci hè nisuna influenza clinicamente pertinente di l'età (50 à 84 anni) nantu à a liquidazione tacrina.Genere: A concentrazione media di plasma di tacrine hè circa 50% più alta in e femine chè in i masci. Questu ùn hè micca spiegatu da e differenze in a superficie di u corpu o a semi-vita di eliminazione. A differenza hè probabilmente dovuta à una disponibilità sistemica più elevata dopu à u dosamentu orale è pò riflettà l'attività più bassa cunnisciuta di citocromu P450 IA2 in donne.Corsa: L'effettu di a razza nantu à a liquidazione tacrina ùn hè statu studiatu.Fumendu: E concentrazioni medie di tacrina in plasma in i fumatori attuali sò circa un terzu di e concentrazioni in i non fumatori. U fumu di sigaretta hè cunnisciutu per induce u citocromu P450 IA2.Malatia renale: A malatia renale ùn pare micca influenzà a liquidazione di tacrine.Malatie di u fegatu: Ancu se studii in pazienti cù malatie di u fegatu ùn sò micca stati fatti, hè prubabile chì l'indebolimentu epaticu funzionale riduce a liquidazione di tacrine è di i so metaboliti.

Liquidazione / Eliminazione / Escrezione Presistemica:

Tacrine hè sottumessu à una liquidazione presistemica (vale à dì, u primu passaghju di u metabolismu). L'estensione di stu primu passu metabolicu dipende da a dose di tacrina amministrata. Perchè u sistema enzimaticu implicatu pò esse saturatu à dosi relativamente bassi, una frazione più grande di una dose elevata di tacrina scapperà da l'eliminazione di u primu passu chè di una dose più chjuca. Cusì, quandu una dose di 40 mg à ghjornu hè aumentata di 40 mg, a concentrazione media di plasma sarà aumentata di circa 6 ng / mL. Tuttavia, quandu una dose quotidiana di 80 o 120 mg hè aumentata di 40 mg, l'incrementu in a concentrazione media di plasma hè di circa 10 ng / mL.

L'eliminazione di tacrine da u plasma, tuttavia, ùn hè micca dipendente da a dose (vale à dì, a semi-vita hè indipendente da a dose o da a concentrazione di plasma). L'emivita di eliminazione hè apprussimatamente 2 à 4 ore. Dopu l'iniziu di a terapia o un cambiamentu di a dosi ghjurnata, a concentrazione plasmatica di tacrina à u stabilu deve esse ottenuta in 24 à 36 ore.

Interazzione Droga (Vede PRECAUZIONI)

Indicazioni è Utilizazione per Cognex

Cognex® (capsule di cloridrato tacrinu) hè indicatu per u trattamentu di dimenza lieve à moderata di u tippu Alzheimer.

L'evidenza di l'efficacità di Cognex® in u trattamentu di a dimenza di u tippu Alzheimer deriva da i risultati di duie investigazioni cliniche adeguate è bè cuntrullate chì anu paragunatu tacrine è placebo sia in una misura basata in prestazioni di cognizione sia in una valutazione globale di cambiamentu di un clinicu. (Vede Sezione FARMACOLOGIA CLINICA: Dati di Pruvenza Clinica).

Contraindicazioni

Cognex® hè contraindicatu in i pazienti cun ipersensibilità cunnisciuta à i derivati ​​di tacrina o acridina.

Cognex® hè contraindicatu in i pazienti trattati prima cù Cognex® chì anu sviluppatu icterizia associata à u trattamentu; una bilirubina serica> 3 mg / dL; è / o quelli chì mostranu segni clinichi o sintomi di ipersensibilità (per esempiu, rash o febbre) in associazione cù elevazioni ALT / SGPT.

Avertimenti

Anestesia

Cognex®, cum'è inibitore di colinesterasi, hè prubabile di esagerà u rilassamentu musculu di tipu succinilcolina durante l'anestesia.

Cundizioni cardiovascular

A causa di a so azzione farmacologica, Cognex® pò avè effetti vagotonii nantu à i nodi sinoatriali è atrioventriculari chì pò cunduce à bradicardia è / o bloccu cardiacu. Questi effetti ponu esse particularmente dannosi per i pazienti cun anomalie di conduzione, bradiaritmie, o un sindrome sinusale malatu, ma ponu ancu accade in pazienti senza malattia cardiaca preesistente cunnisciuta.

Malattia Gastrointestinale è Disfunzione

Cognex® hè un inibitore di a colinesterasi è si pò pensà chì aumenterà a secrezione di l'acidu gastricu per via di l'attività colinergica aumentata. Dunque, i pazienti anu un risicu aumentatu per sviluppà ulceri. Quelli chì anu una storia di malatie ulcerose o quelli chì ricevenu antiinflamatori non-steroidali simultanei (AINE) devenu esse monitorati attentamente per i sintomi di malattia gastrointestinale attiva o occulta.

Cognex®, ancu cum'è una cunsiquenza prevedibile di e so proprietà farmacologiche, pò causà nausea, vomitu è ​​sgabelli sciolti à e dosi raccomandate.

Inghjulia Fegatu

Cognex® deve esse prescrittu cù cura in i pazienti cù evidenze attuali o storia di funzione epatica anormale indicata da anomalie significative in transaminasi serica (ALT / SGPT; AST / SGOT), bilirubina, è gamma-glutamil transpeptidasi (GGT) (vedi PRECAUZIONI è Sezzioni DI DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE).

L'usu di tacrine in i pazienti senza antecedenti di malatie epatiche hè comunmente assuciatu à elevazioni di aminotransferasi sieriche, alcuni à livelli ordinariamente cunsiderati per indicà una lesione epatica clinicamente impurtante (vede a Tabella 2).

L'esperienza acquistata in più di 12.000 pazienti chì anu ricevutu tacrina in studii clinichi è u prugramma IND di trattamentu indica chì se tacrina hè prontamente ritirata dopu a rilevazione di queste elevazioni, i segni clinicamente evidenti è i sintomi di ferita epatica sò rari.

U seguitu à longu andà di i pazienti chì sperimentanu elevazioni transaminasi, tuttavia, hè limitatu è hè dunque impossibile escludere, cun certezza, a pussibilità di sequelle croniche.

Pruvenzi Clinichi Cuntrullati, Trattamentu IND è Esperienza Post Marketing:

L'esperienza cù tacrine in prucessi cuntrullati è in una grande esperienza, menu strettamente monitorata (un trattamentu IND) hè riassunta sottu:

Tossicità epatica clinicamente evidente: Unu di più di 12.000 pazienti esposti à tacrina in studi clinichi è u prugramma IND di trattamentu avia documentatu bilirubina elevata (5.3 X Limitu Superiore di Normale, ULN) è itterizia cù livelli di transaminasi (AST / SGOT) quasi 20 X ULN.

Casi rari di tossicità epatica associata à itterizia, bilirubina sierica elevata, piressia, epatite è insufficienza epatica sò stati ripurtati in l'esperienza post-marketing. A maiò parte di sti casi sò stati riversibili ma alcune morti sò state accadute. Postu chì ci era una patologia multipla cumprese infezioni, calcoli biliari è carcinoma ùn era micca pussibule stabilisce chjaramente a relazione cù u trattamentu Cognex®.

Segni di chimica sanguigna di ferita epatica: Esperienza da u studiu clinicu di 30 settimane (descrittu prima) fornisce una stima rappresentativa di a frequenza di l'elevazioni ALT / SGPT previste per i pazienti chì i livelli di transaminasi sò monitorati settimanalmente è chì ricevenu Cognex® secondu u regime raccomandatu per l'introduzione di a dose è a titolazione ( Table 2). Un regime di dosificazione chì impiega una scalata più rapida di a dosi cutidiana di tacrine pò esse assuciatu à eventi clinichi più gravi (vede Monitoring of Function Liver and the Management of the patient who develop transaminase elevations).

Tabella 2. Incidenza Cumulativa di Elevazioni ALT / SGPT
Basatu nantu à i Valori Massimi cun Monitoru Settimanale Durante u Studiu di 30 Settimane
[Numaru è (%) di Pazienti]

ALT massimu
Mali
N = 229
Femine
N = 250
Tutale
N = 479
Dentru Limiti Normali
121 (53)
100 (40)
221 (46)
> ULN
108 (47)
150 (60)
258 (54)
> 2 volte ULN
77 (34)
104 (42)
181 (38)
> 3 volte ULN
58 (25)
81 (32)
139 (29)
> 10 volte ULN
12 (5)
19 (8)
31 (6)
> 20 volte ULN
3 (1)
6 (2)
9 (2)



L'esperienza in 2446 pazienti chì anu participatu à tutti i prucessi clinichi, cumpresu l'studiu di 30 settimane, indicanu circa 50% di i pazienti trattati cù Cognex® si pò aspettà d'avè almenu 1 ALT / SGPT livellu sopra ULN; circa 25% di i pazienti sò prubabili di sviluppà elevazioni> 3 X ULN, è circa 7% di i pazienti ponu sviluppà elevazioni> 10 X ULN. I dati raccolti da u prugramma IND di trattamentu eranu coerenti cù quelli ottenuti durante i studii clinichi, è mostranu 3% di i pazienti 5665 sperimentendu una elevazione ALT / SGPT> 10 X ULN.

In provi clinichi induve e transaminasi sò state monitorate settimanalmente, u tempu medianu per l'iniziu di a prima elevazione ALT / SGPT sopra ULN era apprussimatamente 6 settimane, cù ALT / SGPT massimu chì si verificava 1 settimana dopu, ancu in casi quandu u trattamentu Cognex® hè statu fermatu. In e cundizioni di titrazione forzata lenta di a dosa (aumentu di 40 mg à ghjornu ogni 6 settimane) impiegata in studii clinichi, 95% di elevazioni di transaminasi> 3 X ULN si sò verificate in e prime 18 settimane di terapia Cognex®, è 99% di u L'elevazioni di 10 volte sò avvenute da a 12a settimana è micca più di 80 mg; nota, tuttavia, chì per a maggior parte di i pazienti l'ALT hè stata monitorata settimanalmente è Cognex® hè statu fermatu quandu l'enzimi epatichi superavanu 3 X ULN. Un totale di pazienti 276 sò stati monitorati per i livelli ALT / SGPT ogni duie settimane in dui studii clinichi in doppiu orbu, un studiu apertu, è trattamentu modificatu IND. L'incidenza, a gravità, u tempu di iniziu, u piccu è a recuperazione di i livelli ALT / SGPT eranu simili à u monitoru settimanale. Cù un monitoru menu frequente ch'è tutte l'altre settimane o i criteri di discontinuazione menu stringenti raccomandati in seguitu (vede DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE), hè pussibule chì elevazioni marcate sianu più cumuni. Deve ancu esse apprezzatu chì l'esperienza cù esposizione prolungata à l'alta dose (160 mg / ghjornu) hè limitata. In tutti i casi, i livelli di transaminasi sò rientrati in i limiti normali dopu a discontinuazione di u trattamentu Cognex® o dopu a riduzione di u dosu, di solitu in 4 à 6 settimane.

Questa sperienza relativamente benigna pò esse a cunsequenza di un monitoru attentu di laburatoriu chì hà facilitatu a discontinuazione di i pazienti prestu dopu à l'iniziu di e so elevazioni transaminasi. Di cunsiguenza, hè cunsigliatu un seguitu frequente di i livelli di transaminasi seriche (vede DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE, AVVERTENZE: Fegato
Inghjulia: Monitorizazione di a Funzione Fegatale è a Gestione di u Paziente chì Sviluppeghja Elevazioni Transaminasi è PRECAUZIONI: Prove di Laboratoriu).

Esperienza di biopsia di u fegatu:A biopsia di u fegatu risultati in 7 pazienti chì anu ricevutu tacrina (1 in un studiu sponsorizatu da Parke-Davis è 6 in studii riportati in a letteratura) hà rivelatu necrosi epatocellulare in 6 pazienti, è cambiamenti granulomatosi in u settimu. In tutti i casi, i testi di funzione epatica tornanu à a normalità senza evidenza di disfunzione epatica persistente.

Esperienza cù u rinuvamentu di i pazienti cun elevazioni transaminasi dopu a recuperazione:Duecentu dodici pazienti trà i 866 pazienti assignati à tacrine in i studii di 12 è 30 settimane sò stati ritirati perchè anu sviluppatu elevazioni transaminasi> 3 X ULN. Centu quarantacinque di questi pazienti sò stati successivamente rinviati cù un monitoru settimanale di ALT / SGPT. Durante a so esposizione iniziale à u tacrinu, 20 di questi 145 avianu sperimentatu elevazioni iniziali> 10 volte ULN, mentre u restu avianu sperimentatu elevazioni trà 3 è 10 X ULN.

Dopu u rinviu cù una dosa iniziale di 40 mg / day, solu 48 (33%) di i pazienti 145 anu sviluppatu elevazioni transaminasi più grande di 3 X ULN. Di questi pazienti, 44 avianu elevazioni chì eranu trà 3 è 10 X ULN è 4 avianu elevazioni chì eranu> 10 X ULN.

U tempu mediu per l'iniziu di l'elevazioni hè accadutu nanzu à u ritruvamentu cà à l'esposizione iniziale (22 versus 48 ghjorni). Di i 145 pazienti ricusati, 127 (88%) anu sappiutu cuntinuà u trattamentu Cognex®, è 91 di sti 127 pazienti titrati à dosi più alti di quelli associati à l'elevazione transaminasi iniziale.

Predittori di u risicu di elevazioni transaminasi:L'incidenza di elevazioni transaminasi hè più altu in e femine. Ùn ci sò micca altri predittori cunnisciuti di u risicu di ferita epatocellulare.


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U seguimentu di a funzione di u Fegatu è a Gestione di u paziente chì sviluppa elevazioni transaminasi. (Vede ancu DOSAGGI E AMMINISTRAZIONE è PRECAUZIONI: Prove di Laboratoriu.)

Chimiche di sangue:I livelli serici di transaminasi (specificamente ALT / SGPT) devenu esse monitorati ogni duie settimane da almenu settimana 4 à settimana 16 dopu l'iniziu di u trattamentu, dopu chì u monitoru pò esse diminuitu à ogni 3 mesi. Per i pazienti chì sviluppanu elevazioni ALT / SGPT superiori à duie volte u limitu superiore di u normale, a dosa è u regime di monitoraggio devenu esse modificati cum'è descrittu in a Tabella 4 (vede DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE).

Una sequenza di monitorizazione cumpleta deve esse ripetuta in casu chì un paziente suspenda u trattamentu cù tacrine per più di 4 settimane.

Se si producenu elevazioni ALT / SGPT, a frequenza di monitorizazione è a dosa di Cognex® devenu esse mudificate secondu a tola quì sottu in DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE.

Rechallenge: I pazienti cun itteria clinica cunfirmata da una elevazione significativa di bilirubina totale (> 3 mg / dL) è / o quelli chì presentanu segni clinichi è / o sintomi di ipersensibilità (per esempio rash o febbre) in associazione cù elevazioni ALT / SGPT devenu interrompere immediatamente è permanentemente Cognex® è micca esse rimessu.Altri pazienti chì sò tenuti à discontinuà u trattamentu Cognex® per via di l'elevazioni ALT / SGPT ponu esse rimandati una volta chì i livelli ALT / SGPT tornanu à i limiti normali. (Vede DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE.)

U rinviu di i pazienti cun elevazioni ALT / SGPT inferiori à 10 X ULN ùn hà micca causatu ferite epatiche gravi. Tuttavia, perchè l'esperienza in u rinuvamentu di i pazienti chì avianu elevazioni più grande di 10 X ULN hè limitata, i risichi associati à u rinuvamentu di questi pazienti ùn sò micca ben caratterizati. Una vigilanza attenta, frequente (settimanale) di u sieru ALT / SGPT deve esse intrapresa quandu si ricusanu tali pazienti.

In casu di rinviu, i pazienti devenu riceve una dosa iniziale di 40 mg / ghjornu (10 mg QID) è livelli ALT / SGPT monitorati settimanalmente. Se, dopu 6 settimane nantu à 40 mg / ghjornu, u paziente tollerà a dosa senza elevazioni inaccettabili in ALT / SGPT, a dosa-titolazione raccomandata pò esse ripresa. U monitoru settimanale di i livelli ALT / SGPT duverà cuntinuà per un totale di 16 settimane dopu u monitoru pò esse diminuitu à mensilmente per 2 mesi è ogni 3 mesi dopu.

Biopsia di u fegatu:A biopsia di u fegatu ùn hè micca indicata in casi d'elevazione transaminasi senza cumplicazioni.

Genitourinariu

Cholinomimetics pò causà ostruzione di u flussu di vescica.

Cundizioni Neurologiche

Crisi:Si crede chì i colinomimetici anu qualchì putenziale per causà cunvulsioni generalizate; l'attività di presa pò, in ogni modu, esse ancu una manifestazione di a malatia d'Alzheimer.

Aggravamentu improvvisu di u gradu di indebulimentu cognitivo:L'aggravamentu di a funzione cognitiva hè statu segnalatu dopu à una discontinuazione brusca di Cognex® o dopu una grande riduzione di a dosa quotidiana totale (80 mg / ghjornu o più).

Cundizioni Pulmonari

A causa di a so azzione colinomimetica, Cognex® deve esse prescrittu cun cura à i pazienti cun una storia d'asma.

Precauzioni

generale

Lesione di u Fegatu:

vede AVVERTENZE.

Ematologia

Un conte assolutu di neutrofili (ANC) menu di 500 /µL hè accadutu in 4 pazienti chì anu ricevutu Cognex® durante u corsu di e prove cliniche. Tre di i pazienti 4 avianu cundizioni mediche simultanee cumunemente associate à un ANC bassu; 2 di questi pazienti sò stati in Cognex.® U quartu paziente, chì avia una storia di ipersensibilità (allergie à a penicillina), si hè ritiratu da u studiu per via di un'eruzione cutanea è hà ancu sviluppatu un ANC<500/µL, chì hè tornatu à a normalità; stu paziente ùn hè statu rinviatu è, dunque, u rolu ghjucatu da Cognex® in sta reazione hè scunnisciutu.

Sei pazienti anu avutu un numeru assolutu di neutrofili 1500 /µL, assuciatu cù una elevazione di ALT / SGPT.

L'esperienza clinica totale in più di 12.000 pazienti ùn indica micca una chiara associazione tra u trattamentu Cognex® è anomalie gravi di globuli bianchi.

Informazioni per i pazienti è i caregivers

I pazienti è i caregivers devenu esse avvisati chì l'effettu di a terapia Cognex® (marca di tacrina cloridrato) si pensa chì dipende da a so amministrazione à intervalli regolari, cum'è indicatu.

U caregiver deve esse cunsigliatu nantu à a pussibilità di effetti avversi. Dui tippi devenu esse distinti: (1) quelli chì si trovanu in stretta associazione temporale cù l'iniziu di u trattamentu o un aumentu di a dose (per esempio, nausea, vomitu, sgabelli sciolti, diarrea, ecc.) È (2) quelli chì presentanu un ritardu (es. , eruzione cutanea, icterizia, cambiamenti in u culore di e feci-neru, assai scuru o chjaru [ie, acolicu]).

I pazienti è i caregivers devenu esse incuraghjiti à informà u medicu nantu à l'emergenza di novi eventi o di qualsiasi aumentu di a gravità di l'eventi clinichi avversi esistenti.

I caregivers devenu esse avvisati chì a discontinuazione brusca di Cognex® o una grande riduzione di a dose quotidiana totale (80 mg / day o più) pò causà una calata di a funzione cognitiva è di disturbi di comportamentu. Aumentazioni senza supervisione di a dosa di tacrine ponu ancu avè cunsequenze gravi. Di conseguenza, i cambiamenti in a dose ùn devenu micca esse fatti in assenza di istruzzioni dirette da un medicu.

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Pruvenzi di Laboratoriu: (vede AVVERTENZE: Lesioni di u Fegatu è POSOLOGIA E AMMINISTRAZIONE)

I livelli serici di transaminasi (specificamente ALT / SGPT) devenu esse monitorati in i pazienti chì anu datu Cognex® (vede AVVERTENZE: Lesione di u Fegatu).

Interazzione Drug-Drug

Possibile basa metabolica per l'interazzione.

Tacrine hè principalmente eliminatu da u metabolismu epaticu per mezu di enzimi metabolizanti di droghe citocromu P450. L'interazioni droga-droga ponu accade quandu Cognex® hè datu in concurrenza cù agenti cum'è teofilina chì sò sottumessi à un vastu metabolismu via u citocromu P450 IA2.

Teofillina.

A co-amministrazione di tacrine cun teofilina hà aumentatu a demi-vita di l'eliminazione di teofilina è e concentrazioni medie di teofilina in plasma da circa 2 volte. Dunque, u seguimentu di e concentrazioni di teofilina in plasma è a riduzione adatta di a dose di teofilina sò raccomandati in i pazienti chì ricevenu tacrina è teofilina simultaneamente. L'effettu di a teofilina nantu à a farmacocinetica tacrina ùn hè micca statu valutatu.

Cimetidina.

Cimetidine hà aumentatu a Cmax è l'AUC di tacrine di circa 54% è 64%, rispettivamente.

Anticholinergichi.

A causa di u so meccanismu d'azione, Cognex® hà u putenziale di interferisce cù l'attività di i medicamenti anticolinergici.

Cholinomimetici è Inibitori di Cholinesterase.

Un effettu sinergicu hè previstu quandu Cognex® hè datu in concomitanza cù succinilcholine (vede AVVERTENZE), inibitori di colinesterasi, o agonisti colinergici cum'è bethanechol.

Fluvoxamina.

In un studiu di 13 vuluntarii sani, masci, una sola dosi di 40 mg di tacrine aghjuntu à a fluvoxamina 100 mg / ghjornu amministrata à u statu stabile hè stata assuciata cù cinque è ottu volte di più in tacrine Cmax è AUC, rispettivamente, paragunatu à u amministrazione di tacrine solu. Cinque sughjetti anu avutu nausea, vomitu, sudore è diarrea dopu à a co-amministrazione, cunstante cù l'effetti colinergici di tacrine.

Altre Interazzione.

A velocità è a misura di l'assorbimentu tacrinu ùn sò micca stati influenzati da a coamministrazione di un antiacidu chì cuntene magnesiu è alluminiu. Tacrine ùn hà avutu alcun effettu maiò nantu à a farmacocinetica di digossina o diazepam o l'attività anticoagulante di warfarina.

Carcinogenesi, Mutagenesi, Indebulimentu di a Fertilità

Tacrine era mutagene per i batteri in u test di Ames. A sintesi di DNA imprevista hè stata indotta in epatociti di topi è topiin vitro.I risultati di studii citogenetichi (aberrazione cromusomica) eranu equivoci. Tacrine ùn era micca mutagene in unin vitrotest di mutazione di mammiferi. In generale, i risultati di sti testi, cù u fattu chì u tacrine appartene à una classa chimica (acridine) chì cuntene alcuni membri chì sò cancerigeni per l'animali, suggerenu chì u tacrine pò esse cancerogene.

Studii di l'effetti di u tacrinu nantu à a fertilità ùn sò micca stati realizati.

Gravidanza

Categoria C: Studii di riproduzione animale ùn sò micca stati fatti cù tacrine. Ùn si sà ancu se Cognex® pò causà danni fetali quandu hè amministratu à una donna incinta o pò influenzà a capacità riproduttiva.

Madri Infermiere

Ùn si sà s'ellu sta droga hè escreta in u latte umanu.

Usu Pediatricu

Ùn ci sò micca prucessi adegwati è bè cuntrullati per documentà a sicurezza è l'efficacità di u tacrine in ogni malattia dimenziale chì si verifica in i pazienti pediatrici.

Reazzioni Avverse

Avvenimenti Avversi Comuni chì Conducenu à a Discontinuazione

In prove cliniche, circa u 17% di i 2706 pazienti chì anu ricevutu Cognex® è u 5% di i pazienti 1886 chì anu ricevutu placebo si sò ritirati definitivamente per via di eventi avversi. Ci hè da nutà chì alcuni di i pazienti trattati cun placebo sò stati esposti à Cognex® prima di riceve placebo per via di a varietà di disegni di studiu aduprati, cumprese studii crossover. L'elevazioni di transaminasi sò stati u mutivu più cumunu di ritirati durante u trattamentu Cognex® (8% di tutti i pazienti trattati Cognex®, o 212 di 456 pazienti ritirati). I protocolli di prova clinica cuntrullata richiedenu chì ogni paziente cun elevazione ALT / SGPT> 3 X ULN sia ritiratu, per via di preoccupazione per l'epatotossicità potenziale. Oltre à i ritirati per via di elevazioni transaminasi, 244 pazienti (9%) si sò ritirati per eventi avversi mentre anu ricevutu Cognex®.

Altri eventi avversi chì anu purtatu u più spessu à u ritruvamentu di i pazienti trattati cù tacrina in i prucessi clinichi eranu nausea è / o vomitu (1,5%), agitazione (0,9%), rash (0,7%), anorexia (0,7%), è cunfusione ( 0,5%). Questi eventi avversi anu purtatu ancu più spessu à a ritirata di i pazienti trattati cun placebo, ancu se à frequenze più basse (0,1% à 0,2%).

Avvenimenti Clinichi Avversi Più Friquenti Visti in Associu Cù l'usu di Tacrine

L'avvenimenti identificati quì sò quelli chì sò accaduti à una incidenza assoluta di almenu 5% di i pazienti trattati cù Cognex®, è à un ritmu di almenu 2 volte più altu in i pazienti trattati cun Cognex® chè placebo.

L'avvenimenti avversi più cumuni associati à l'usu di Cognex® eranu elevate transaminasi, nausea è / o vomitu, diarrea, dispepsia, mialgia, anoressia è atassia. Di questi eventi, nausea è / o vomitu, diarrea, dispepsia è anorexia sembranu esse dipendenti da a dose.

Avvenimenti Avversi Ripurtati in Pruvenzi Cuntrullati

Avvenimenti Avversi Ripurtati in Pruvenzi Cuntrullati
L'avvenimenti citati in i tavuli quì sottu riflettenu l'esperienza acquistata in cundizioni strettamente monitorate di provi clinichi cun una populazione di pazienti altamente selezionata. In a pratica clinica attuale o in altri prucessi clinichi, ste stime di frequenza ùn ponu micca applicà, postu chì e cundizioni d'usu, cumportamentu di segnalazione, è i tipi di pazienti trattati ponu differisce.

A Tabella 3 elenca segni emergenti di trattamentu è sintomi chì si sò verificati in almenu 2% di i pazienti cun malattia d'Alzheimer in provi controllati placebo è chì anu ricevutu u regime raccomandatu per l'introduzione di a dose è a titolazione di Cognex® (vede DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE).

Tabella 3. Avvenimenti Avversi chì si verificanu à u minimu 2% di i Pazienti chì Ricevenu Cognex®
à una dosa iniziale di 40 mg / ghjornu cù Titulazione in 40 mg / ghjornu Incrementi
Ogni 6 Settimane in Pruvenzi Clinichi Cuntrullati
[Numaru (%) di Pazienti]

SISTEMA CORPU / Avvenimenti Avversi Cognex®N = 634 PlaceboN = 342
DISVIAZIONI DI LABORATORIO
Transaminasi elevataà 184 (29) 5 (2)
CORPU COMU TUTTU
Mal di testa 67 (11) 52 (15)
Stanchezza 26 (4) 9 (3)
Dolore à u pettu 24 (4) 18 (5)
Diminuzione di Peso 21 (3) 4 (1)
Dolore di schiena 15 (2) 14 (4)
Astenia 15 (2) 7 (2)
SISTEMA DIGESTIVU
Nausea è / o Vomitu 178 (28) 29 (9)
Diarrea 99 (16) 18 (5)
Dispepsia 57 (9) 22 (6)
Anoressia 54 (9) 11 (3)
Dolore addominale 48 (8) 24 (7)
Flatulenza 22 (4) 5 (2)
Custipazione 24 (4) 8 (2)
SISTEMA EMICU E LINFATICU
Purpura 15 (2) 8 (2)
SISTEMA MUSCULOSCHETETICO
Mialgia 54 (9) 18 (5)
SISTEMA NERVUOSU
Sturdità 73 (12) 39 (11)
Cunfusione 42 (7) 24 (7)
Atassia 36 (6) 12 (4)
Insonnia 37 (6) 18 (5)
Somnolenza 22 (4) 11 (3)
Tremore 14 (2) 2 (<1)
FUNZIONE PSICOBIOLOGICA
Agitazione 43 (7) 30 (9)
Depressione 22 (4) 14 (4)
Pensà Anormale 17 (3) 14 (4)
Ansietà 16 (3) 7 (2)
Allucinazione 15 (2) 12 (4)
Ostilità 15 (2) 5 (2)
SISTEMA RESPIRATORIU
Rinite 51 (8) 22 (6)
Infezzione Respiratoria Superiore 18 (3) 11 (3)
Tussendu 17 (3) 18 (5)
PELLE È APPENDICI
Rashb 46 (7) 18 (5)
Flushing Facial, Flushing di a Pelle 16 (3) 3 (<1)
SISTEMA UROGENITALE
Frequenza di Urinazione 21 (3) 12 (4)
Infezzione di l'Urinu 21 (3) 20 (6)
Incontinenza urinaria 16 (3) 9 (3)


àValore ALT o AST di circa 3 X ULN o più grande o chì hà risultatu in un cambiamentu in a gestione di i pazienti. I pazienti sò stati monitorati settimanalmente.
bInclude termini COSTART: rash, rash-erythematous, rash-maculopapular, urticaria, petechial rash, rash-vesiculobullous, and pruritus.

Altri Eventi Avversi Osservati Durante Tutti i Prove Clinichi

Cognex® hè statu amministratu à 2706 individui durante e prove cliniche. Un totale di 1471 pazienti sò stati trattati per almenu 3 mesi, 1137 per almenu 6 mesi, è 773 per almenu 1 annu. Ogni reazione sfavorevule accaduta durante questi prucessi hè stata registrata cum'è eventi avversi da l'investigatori clinichi aduprendu a terminologia di a so scelta. Per furnisce una stima significativa di a proporzione di individui chì anu tippi simili di eventi, l'eventi sò stati raggruppati in un numeru più chjucu di categurie standardizate aduprendu un dizziunariu COSTART modificatu. Queste categurie sò aduprate in u listinu sottu. E frequenze riprisentanu a proporzione di i 2706 individui esposti à Cognex® chì anu sperimentatu quellu avvenimentu mentre riceve Cognex®. Tutti l'eventi avversi sò inclusi eccettu quelli digià listati in a tavula precedente è quelli termini COSTART troppu generali per esse informativi. L'avvenimenti sò ulteriormente classificati per categurie di sistema di u corpu è elencati aduprendu e definizioni seguenti: eventi avversi frequenti sò definiti cum'è quelli chì si verificanu in almenu 1/100 pazienti; eventi avversi pocu frequenti sò quelli chì si verificanu in 1/100 à 1/1000 pazienti; è eventi avversi rari sò quelli chì si verificanu in menu di 1/1000 pazienti. Questi eventi avversi ùn sò micca necessariamente legati à u trattamentu Cognex®. Sò inclusi solu eventi avversi rari cunsiderati cum'è potenzialmente impurtanti.

Corpu Cum'è Un Tuttu:

Frequenti:Chill, frebba, malessere, edema perifericu.Pocu spessu:Edema facciale, disidratazione, crescita di pesu, cachexia, edema (generalizata), lipoma.Raru:Stanchezza di calore, sepsis, crisa colingerica, morte.

Sistema Cardiovascular:

Frequenti:Ipotensione, ipertensione.Pocu spessu:Insufficienza cardiaca, infarto di miocardu, angina pectoris, accidente cerebrovascolare, attacco ischemicu transitorio, flebite, insufficienza venosa, aneurisma di aorta abdominale, fibrillazione atriale o flutter, palpitazione, tachicardia, bradicardia, embolo polmonare, emicrania, ipercolesterolemia.Raru:Arrestu cardiacu, contrazioni auriali premature, bloccu A-V, bloccu di ramu di fasci.

Sistema Digestivu:

Pocu spessu:Glossite, gengivite, bocca o gola secca, stomatite, salivazione aumentata, disfagia, esofagite, gastrite, gastroenterite, emorragie gastrointestinali, ulcere gastriche, ernia hiatale, emorroidi, sgabelli insanguinati, diverticulite, impatti fecali, incontinenza fecale, emorragia (rettu), colestis , colecistite, appetitu aumentatu.Raru:Ulcera duodenale, ostruzione intestinale.

Sistema Endocrinu:

Pocu spessu:Diabete.Raru:Ipertiroideu, ipotiroideu.

Emic è Limfaticu:

Pocu spessu:Anemia, adenopatia.Raru:Leucopenia, trombocitopenia, emolisi, pancitopenia.

Musculoskeletal:

Frequenti:Frattura, artralgia, artrite, ipertonia.Pocu spessu:Osteoporosi, tendinite, bursite, gotta.Raru:Miopatia.

Sistema Nerviosu:

Frequenti:Convulsioni, vertigini, sincope, iperchinesia, parestesia.Pocu spessu:Sognu anormale, disartria, afasia, amnesia, errante, contrazioni, ipestesia, deliriu, paralisi, bradicinesia, disordine di u muvimentu, rigidità di a ruota dentata, paresi, neurite, emiplegia, malattia di Parkinson, neuropatia, sindrome extrapiramidale, riflessi diminuiti / assenti.Raru:Dischinesia tardiva, disestesia, distonia, encefalite, coma, apraxia, crisi oculogica, akathisia, discinesia facciale orale, paralisi di Bell, esacerbazione di a malattia di Parkinson.

Funzione Psicobiologica:

Frequenti:Nerviosità.Pocu spessu:Apatia, libido aumentata, paranoia, neurosi.Raru:Suicida, psicosi, isteria.

minore di u ventre dolore omu
Sistema Respiratoriu:

Frequenti:Faringitis, sinusite, bronchite, pneumonia, dispnea.Pocu spessu:Epistaxis, congestione toracica, asma, iperventilazione, infezione respiratoria inferiore.Raru:Emoptisi, edema pulmonare, cancheru pulmonare, epiglottite acuta.

Pelle è Appendici:

Frequenti:A sudazione cresce.Pocu spessu:Acne, alopecia, dermatite, eczema, pelle secca, herpes zoster, psoriasis, cellulite, cisti, furunculosi, herpes simplex, ipercheratosi, carcinoma basocellulare, cancru di a pelle.Raru:Desquamazione, seborrea, carcinoma squamoso, ulcera (pelle), necrosi cutanea, melanoma.

Sistema Urogenitale:

Pocu spessu:Ematuria, calciu renale, infezzione renale, glicosuria, disuria, poliuria, nocturia, pyuria, cistite, ritenzione urinaria, urgenza di minzione, emorragia vaginale, prurito (genitale), dolore di senu, impotenza, cancru di prostata.Raru:Tumore vesicale, tumore renale, insufficienza renale, ostruzione urinaria, cancheru di u senu, epididimite, carcinoma (ovariu).

Sensi Speciali:

Frequenti:Cunghjuntivitis.Pocu spessu:Cataratta, ochji secchi, dulore à l'ochji, difettu di u campu visuale, diplopia, ambliopia, glaucoma, hordeolum, sordità, mal di l'arechja, tinnitus, infezione di l'orechja interna, otite media, gustu insolitu.Raru:Perdita di vista, ptosi, blefarite, labirintite, disturbu di l'ore internu.

Rapporti di Postintroduzione

I rapporti volontarii di eventi avversi temporaneamente associati à Cognex® chì sò stati ricevuti dapoi l'introduzione di u mercatu, chì ùn sò micca elencati sopra, è chì ùn ponu avè alcuna relazione causale cù a droga includenu i seguenti: pancreatite, ulcera peptica perforata, è caduta.

Overdosage

Cum'è in ogni casu di overdose, misure di sustegnu generale devenu esse aduprate. A sobredosazione cù inibitori di colinesterasi pò causà una crisa colinergica caratterizata da forti nausea / vomitu, salivazione, sudorazione, bradicardia, ipotensione, collassu è convulsioni. A crescita di a debolezza musculare hè una pussibilità è pò causà a morte se i musculi respiratori sò implicati.

Anticholinergici terziariici cum'è l'atropina ponu esse aduprati cum'è antidotu per u sovradosaggio di Cognex®. Hè cunsigliatu u sulfate di atropina per via endovenosa titulatu per l'effettu: in adulti, dose iniziale di 1,0 à 2,0 mg IV cù dosi successive basate nantu à a risposta clinica. In i zitelli, a dose abituale di IM o IV hè di 0,05 mg / kg, ripetuta ogni 10-30 minuti finu à chì i segni è sintomi muscarinichi diminuiscenu è ripetuta s'elli riappariscenu. Aumenti atipichi di a pressione sanguigna è di a frequenza cardiaca sò stati ripurtati cù altri colinomimetici quandu sò amministrati cun anticolinergici quaternari cum'è glicopirrolatu.

Ùn si sà se Cognex® o i so metaboliti ponu esse eliminati per dialisi (emodialisi, dialisi peritoneale o emofiltrazione).

A dose letale mediana stimata di tacrina dopu à una sola dose orale in ratti hè 40 mg / kg, o circa 12 volte a dose massima umana raccomandata di 160 mg / ghjornu. I segni relativi à a dosi di stimulazione colinergica sò stati osservati in animali è includenu vomitu, diarrea, salivazione, lacrimazione, atassia, convulsioni, tremore è movimenti stereotipati di a testa è di u corpu.

pill identifier pliva 434

Cognex Dose è Amministrazione

E raccomandazioni per a titolazione di a dose sò basate nantu à l'esperienza da i prucessi clinichi. U ritmu di scalazione di a dose pò esse rallentatu se un paziente hè intollerante à u calendariu di titolazione raccomandatu sottu. Ùn hè micca cunsigliatu, però, di accelerà u pianu d'incrementu di dose.

Dopu l'iniziu di a terapia, o qualsiasi aumentu di dosa, i pazienti devenu esse osservati attentamente per effetti avversi. Cognex® deve esse pigliatu trà i pranzi quandu hè pussibule; in ogni casu, se si verifica un minore disturbu GI, Cognex® pò esse pigliatu cù i pasti per migliurà a tollerabilità. Prendendu Cognex® cù i pasti si pò aspettà di riduce i livelli di plasma circa 30% à 40%.

Iniziazione di Trattamentu

A dosa iniziale di marca Cognex® di cloridrato tacrinu hè 40 mg / ghjornu (10 mg QID). Questa dosi deve esse mantenuta per un minimu di 4 settimane cù tutte l'altre settimane u monitoru di i livelli di transaminasi chì cumincianu 4 settimane dopu l'iniziu di u trattamentu. Hè impurtante chì a dosa ùn sia micca aumentata durante stu periodu per via di u potenziale per l'apparizione ritardata di elevazioni transaminasi.

Titulazione di Dose

Dopu à 4 settimane di trattamentu à 40 mg / ghjornu (10 mg QID), a dose di Cognex® deve esse aumentata à 80 mg / ghjornu (20 mg QID), furnendu chì ùn ci sia elevazioni transaminasi significative è chì u paziente tollere u trattamentu. I pazienti devenu esse titrati à dosi più alte (120 è 160 mg / ghjornu, in dosi divise in un calendariu QID) à intervalli di 4- settimane nantu à a basa di a tolleranza.

Ajustamentu di Dose

U sieru ALT / SGPT deve esse monitoratu ogni altra settimana da almenu settimana 4 à settimana 16 dopu l'iniziu di u trattamentu, dopu chì u monitoru pò esse diminuitu à ogni 3 mesi. Per i pazienti chì sviluppanu elevazioni ALT / SGPT superiori à duie volte u limitu superiore di u normale, a dosa è u regime di monitoraggio devenu esse modificati cum'è descrittu in a Tabella 4.

Una sequenza cumpleta di surviglianza è di titrazione di a dose deve esse ripetuta in casu chì un paziente suspenda u trattamentu cù tacrine per più di 4 settimane.

Tabella 4. Regime di Dose è Monitoru Raccomandatu
Mudificazione in Risposta à Elevazioni ALT / SGPT

Livellu ALT / SGPT
Trattamentu è Regime di Monitorizazione
2 X ULN
Cuntinuà u trattamentu secondu a titrazione raccomandata è u calendariu di monitoraggio.
> 2 à 3 X ULN
Cuntinuà u trattamentu secondu a titrazione raccomandata. Monitorate i livelli ALT / SGPT ogni settimana finu à chì i livelli tornanu à i limiti normali.
> 3 à 5 X ULN
Riduce a dose cutidiana di Cognex® di 40 mg / ghjornu. Monitorà i livelli ALT / SGPT ogni settimana. Riprende a titrazione di a dosa è tutte e duie settimane di seguitu quandu i livelli di l'ALT / SGPT tornanu à i limiti normali.
> 5 X ULN
Ferma u trattamentu Cognex®. Monitorate attentamente u paziente per i segni è i sintomi associati à l'epatite è seguitate i livelli ALT / SGPT finu à i limiti normali. Vede a sezione Rechallenge sottu.


L'esperienza hè limitata in i pazienti cù ALT / SGPT> 10 X ULN. U risicu di rinvenimentu deve esse cunsideratu contr'à u benefiziu clinicu dimustratu.


I pazienti cun itteria clinica cunfirmata da una elevazione significativa di bilirubina totale (> 3 mg / dL) è / o quelli chì presentanu segni clinichi è / o sintomi di ipersensibilità (per esempio rash o febbre) in associazione cù elevazioni ALT / SGPT devenu interrompere immediatamente è permanentemente Cognex® è micca esse rimessu.



Rechallenge

I Pazienti chì sò tenuti à interrompere u trattamentu Cognex® per via di elevazioni ALT / SGPT ponu esse ricusati una volta chì i livelli ALT / SGPT tornanu à i limiti normali.

U rinviu di i pazienti esposti à elevazioni ALT / SGPT inferiori a 10 X ULN ùn hà micca causatu ferite epatiche gravi. Tuttavia, perchè l'esperienza in u rinuvamentu di i pazienti chì avianu elevazioni più grande di 10 X ULN hè limitata, i risichi associati à u rinuvamentu di questi pazienti ùn sò micca ben caratterizati. Una vigilanza attenta, frequente (settimanale) di u sieru ALT / SGPT deve esse intrapresa quandu si ricusanu tali pazienti.

In casu di rinviu, i pazienti devenu riceve una dosa iniziale di 40 mg / ghjornu (10 mg QID) è livelli ALT / SGPT monitorati settimanalmente. Se, dopu 6 settimane di 40 mg / ghjornu, u paziente tollerà a dosa senza elevazioni inaccettabili in ALT / SGPT, a dosa-titolazione raccomandata pò esse ripresa. U monitoru settimanale di i livelli ALT / SGPT duverà cuntinuà per un totale di 16 settimane dopu u monitoru pò esse diminuitu à mensilmente per 2 mesi è ogni 3 mesi dopu.

Cume hè Cognex Fornitu

Cognex® hè furnitu cum'è capsule di tacrina cloridrato chì cuntenenu 10, 20, 30 è 40 mg di tacrina. U logu di a capsula hè 'Cognex® cù a forza (per esempiu, 10, 20, 30 o 40) stampata sottu

10 mg (giallu / verde scuru)
Bottiglie da 120 (NDC 59630-190-12)
20 mg (giallu / turchinu)
Bottiglie da 120 (NDC 59630-191-12)
30 mg (giallu / aranciu svedese)
Bottiglie da 120 (NDC 59630-192-12)
40 mg (giallu / lavanda)
Bottiglie da 120 (NDC 59630-193-12)



Storage

Store à 20-25 ° C (68-77 ° F); escursioni permesse à 15-30 ° C (59-86 ° F) [Vede Temperatura Ambientale Cuntrollata USP]. Prutegge da l'umidità.



Riveduta di aostu 2008
COG-PI-3
Distribuitu da:

Atlanta, GA 30328


Cognex
capsula di cloridrato di tacrinu
Infurmazione di u Produttu
Tipu di pruduttu ETICHETTA DROGA DI PRESCRIZIONE UMANA Codice Articulu (surghjente) NDC: 59630-190
Via di Amministrazione ORALE Schedule DEA CHI
Ingredientu attivu / Moiety Attiva
Nome Ingrediente Basi di Forza Forza
tacrine cloridrato (tacrine) tacrine 10 mg
Ingredienti inattivi
Nome Ingrediente Forza
lattosiu idru
stearatu di magnesiu
cellulosa microcristallina
ghjelatina
diossidu di silicuu
laurilsulfatu di sodiu
D&C Yellow # 10
FD&C Verde # 3
diossidu di titaniu
Caratteristiche di u Produttu
Culore giallu (giallu / verde scuru), verde (giallu / verde scuru) Puntu nisun puntuu
Forma CAPSULE Dimensione 15mm
Sapori Codice di impronta Cognex; 10
Cuntene
Rivestimentu falsu Simbulu veru
Imballaggio
# Codice Articulu Descrizione di u pacchettu
1 NDC: 59630-190-12 120 CAPSULE (120 CAPSULE) in 1 BOTTIGLIA
Cognex
capsula di cloridrato di tacrinu
Infurmazione di u Produttu
Tipu di pruduttu ETICHETTA DROGA DI PRESCRIZIONE UMANA Codice Articulu (surghjente) NDC: 59630-191
Via di Amministrazione ORALE Schedule DEA CHI
Ingredientu attivu / Moiety Attiva
Nome Ingrediente Basi di Forza Forza
tacrine cloridrato (tacrine) tacrine 20 mg
Ingredienti inattivi
Nome Ingrediente Forza
lattosiu idru
stearatu di magnesiu
cellulosa microcristallina
ghjelatina
diossidu di silicuu
laurilsulfatu di sodiu
D&C Yellow # 10
FD&C Blu # 1
diossidu di titaniu;
Caratteristiche di u Produttu
Culore giallu (giallu / turchinu chjaru), turchinu (giallu / turchinu chjaru) Puntu nisun puntuu
Forma CAPSULE Dimensione 15mm
Sapori Codice di impronta Cognex; 20
Cuntene
Rivestimentu falsu Simbulu veru
Imballaggio
# Codice Articulu Descrizione di u pacchettu
1 NDC: 59630-191-12 120 CAPSULE (120 CAPSULE) in 1 BOTTIGLIA
Cognex
capsula di cloridrato di tacrinu
Infurmazione di u Produttu
Tipu di pruduttu ETICHETTA DROGA DI PRESCRIZIONE UMANA Codice Articulu (surghjente) NDC: 59630-192
Via di Amministrazione ORALE Schedule DEA CHI
Ingredientu attivu / Moiety Attiva
Nome Ingrediente Basi di Forza Forza
tacrine cloridrato (tacrine) tacrine 30 mg
Ingredienti inattivi
Nome Ingrediente Forza
lattosiu idru
stearatu di magnesiu
cellulosa microcristallina
ghjelatina
diossidu di silicuu
laurilsulfatu di sodiu
D&C Yellow # 10
FD&C Blu # 1
FD&C Red # 40
diossidu di titaniu
Caratteristiche di u Produttu
Culore giallu (giallu / aranciu svedese), aranciu (giallu / aranciu svedese) Puntu nisun puntuu
Forma CAPSULE Dimensione 15mm
Sapori Codice di impronta Cognex; 30
Cuntene
Rivestimentu falsu Simbulu veru
Imballaggio
# Codice Articulu Descrizione di u pacchettu
1 NDC: 59630-192-12 120 CAPSULE (120 CAPSULE) in 1 BOTTIGLIA
Cognex
capsula di cloridrato di tacrinu
Infurmazione di u Produttu
Tipu di pruduttu ETICHETTA DROGA DI PRESCRIZIONE UMANA Codice Articulu (surghjente) NDC: 59630-193
Via di Amministrazione ORALE Schedule DEA CHI
Ingredientu attivu / Moiety Attiva
Nome Ingrediente Basi di Forza Forza
tacrine cloridrato (tacrine) tacrine 40 mg
Ingredienti inattivi
Nome Ingrediente Forza
lattosiu idru
stearatu di magnesiu
cellulosa microcristallina
ghjelatina
diossidu di silicuu
laurilsulfatu di sodiu
D&C Yellow # 10
FD&C Blu # 1
FD&C Red # 40
D&C Red # 28
diossidu di titaniu
Caratteristiche di u Produttu
Culore giallu (giallu / lavanda), viulente (giallu / lavanda) Puntu nisun puntuu
Forma CAPSULE Dimensione 15mm
Sapori Codice di impronta Cognex; 40
Cuntene
Rivestimentu falsu Simbulu veru
Imballaggio
# Codice Articulu Descrizione di u pacchettu
1 NDC: 59630-193-12 120 CAPSULE (120 CAPSULE) in 1 BOTTIGLIA
Etichettatore -Sciele Pharm, Inc.
Sciele Pharm, Inc.

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